Les formations sont réparties dans deux "chapeaux", selon leur parcours au premier tour: d'un côté, les vainqueurs de groupe (désignés comme têtes de série) et, de l'autre, les deuxièmes de groupe.

Une équipe du chapeau 1 et une équipe du chapeau 2 sont tirées pour former la première affiche, et ainsi de suite jusqu'à la huitième et dernière opposition.

Selon le règlement, deux équipes ayant joué dans le même groupe ou issues du même championnat ne peuvent s'affronter.

Les têtes de série sont censées avoir deux avantages: celui d'affronter un adversaire théoriquement plus faible, et celui de disputer le match retour, décisif pour la qualification, à domicile.
Nouveauté cette saison: si deux équipes sont à égalité après le match retour, le nombre de buts marqués à l'extérieur ne sera plus le critère pour les départager et la qualification se jouera sur une prolongation et d'éventuels tirs au but.

Chapeau 1 (têtes de série) : 

Ajax Amsterdam (NED)
Bayern Munich (GER)
Juventus Turin (ITA)
Liverpool (ENG)
Lille (FRA)
Manchester City (ENG)
Manchester United (ENG)
Real Madrid (ESP)

Chapeau 2 (non-têtes de série) : 

Atlético Madrid (ESP)
Benfica (POR)
Chelsea (ENG), tenant du titre
Inter (ITA)
Paris SG (FRA)
Salzbourg (AUT)
Sporting Portugal (POR)
Villarreal (ESP)

Calendrier : 

Huitièmes aller: 15-16 et 22-23 février 2022
Huitièmes retour: 8-9 et 15-16 mars
Le tirage des quarts de finale est programmé le 18 mars.
Quarts aller: 5-6 avril
Quarts retour: 12-13 avril
Demi-finales aller: 26-27 avril
Demi-finales retour: 3-4 mai
Finale: 28 mai à la Gazprom Arena à Saint-Pétersbourg (Russie).