Comprendre Alzheimer ne consiste plus seulement à observer les grandes régions du cerveau qui se dégradent avec la maladie. Les chercheurs cherchent désormais à descendre à une échelle beaucoup plus fine : celle des cellules et des mécanismes moléculaires qui les font fonctionner.
 

C’est précisément l’objectif du programme PsychAD, soutenu par le National Institute on Aging, une composante des National Institutes of Health américains.
 

Les chercheurs ont constitué un vaste atlas moléculaire du cortex préfrontal dorsolatéral, une région du cerveau impliquée notamment dans la mémoire et plusieurs fonctions cognitives complexes.
 

Pour établir cette cartographie, ils ont étudié plus de 6,3 millions de noyaux cellulaires provenant d’échantillons cérébraux de 1 494 donneurs. Les personnes étudiées présentaient différents profils, avec ou sans troubles neurologiques ou psychiatriques.

L’ensemble comprend notamment des cas d’Alzheimer, de maladie de Parkinson, de maladie à corps de Lewy, de démence vasculaire, mais aussi de schizophrénie et de trouble bipolaire.

L’un des intérêts majeurs de cette recherche réside dans la comparaison entre différentes maladies.
 

Les chercheurs ont identifié des similitudes dans l’activité moléculaire observée dans plusieurs troubles neurodégénératifs. Alzheimer, Parkinson, la maladie à corps de Lewy et la démence vasculaire présentent notamment certaines caractéristiques communes concernant des mécanismes liés au fonctionnement des neurones, à leur communication et à l’activité des vaisseaux sanguins.
 

Les cellules immunitaires présentes dans le cerveau, notamment les microglies, apparaissent également impliquées dans certains mécanismes communs à Alzheimer et Parkinson.
 

Ces observations pourraient permettre de mieux comprendre pourquoi certaines maladies différentes finissent par produire des symptômes ou des altérations biologiques comparables.
 

Mais la cartographie montre également l’inverse : certaines modifications semblent propres à certaines pathologies ou à certains types cellulaires. Cette distinction est essentielle pour envisager des traitements plus ciblés.

L’intérêt de ce travail ne réside pas seulement dans la quantité impressionnante de données recueillies. Il tient surtout à la possibilité de relier des anomalies biologiques précises à des cellules précises.
 

Pour développer un traitement, il ne suffit pas toujours de savoir qu’une région du cerveau est affectée. Les chercheurs doivent également comprendre quelles cellules sont vulnérables, quelles voies biologiques sont perturbées et quelles fonctions restent préservées.
 

Le nouvel atlas peut servir de référence pour effectuer ces comparaisons.
 

Les chercheurs ont notamment identifié des populations cellulaires susceptibles d’être particulièrement vulnérables dans certaines maladies, ainsi que des mécanismes moléculaires associés à la progression d’Alzheimer et à certains symptômes neuropsychiatriques.
 

Cette approche pourrait contribuer à orienter la recherche vers des traitements davantage personnalisés, capables de cibler certains mécanismes plutôt que de traiter la maladie comme un phénomène biologique uniforme.

L’un des résultats les plus intéressants concerne les personnes présentant des signes importants de pathologie d’Alzheimer mais ayant conservé de meilleures capacités cognitives.
 

Les chercheurs ont identifié chez certains de ces individus des différences dans des processus moléculaires liés notamment au métabolisme énergétique des cellules cérébrales.
 

Ces observations ne constituent pas encore une explication complète de cette résistance. Elles fournissent cependant des pistes pour étudier ce que les scientifiques appellent la résilience cognitive : la capacité de certaines personnes à préserver leurs fonctions malgré la présence de lésions caractéristiques de la maladie.
 
Comprendre ces mécanismes pourrait être particulièrement important. Plutôt que de chercher uniquement à supprimer les lésions, la recherche pourrait aussi tenter de comprendre pourquoi certains cerveaux parviennent à mieux fonctionner malgré celles-ci.

Le projet ne s’arrête pas à la maladie. Les chercheurs ont également comparé des cerveaux à différents âges afin d’observer comment l’activité moléculaire évolue au cours de la vie.
 

Leurs données montrent des changements importants pendant le développement, puis une relative stabilité de nombreux types cellulaires durant une partie de l’âge adulte, avant de nouvelles modifications plus tard dans la vie, particulièrement dans les cellules immunitaires et de soutien.
 

Les chercheurs ont également observé une modification des rythmes biologiques quotidiens dans le cerveau vieillissant. Les mécanismes moléculaires associés à l’horloge biologique apparaissaient moins coordonnés chez les personnes âgées.
 
Ces observations pourraient aider à distinguer, à l’avenir, les transformations normales liées au vieillissement des changements davantage associés à une maladie.

Cette cartographie ne constitue évidemment pas un traitement contre Alzheimer. Elle représente plutôt une nouvelle infrastructure scientifique destinée à accélérer la compréhension des mécanismes qui se cachent derrière la maladie.
 

L’ensemble des données et des méthodes a été rendu accessible à la communauté scientifique afin de permettre à d’autres équipes de poursuivre les analyses.
 

L’enjeu est considérable : mieux identifier les cellules vulnérables, comprendre les mécanismes qui accélèrent la dégradation cognitive, repérer ceux qui semblent au contraire protéger certaines fonctions et relier ces informations aux facteurs génétiques.
 

La recherche sur Alzheimer entre ainsi progressivement dans une nouvelle phase. Après avoir longtemps étudié la maladie à travers ses symptômes et ses principales lésions cérébrales, les scientifiques disposent désormais d’outils permettant d’observer beaucoup plus précisément ce qui se passe à l’intérieur des cellules et comment ces mécanismes évoluent au fil du vieillissement.
 
Cette connaissance ne garantit pas encore de nouveaux traitements, mais elle pourrait contribuer à transformer la manière dont les chercheurs identifient leurs prochaines cibles thérapeutiques.